一、创新靶点组合：CDK2/4/6 抑制剂带来临床治疗突破

主持人：陈教授，吡洛西利作为首个 CDK2/4/6 抑制剂，这一创新靶点组合在您的临床实践中带来了哪些实质性的治疗突破？

陈迪教授：感谢主持人的提问，今天非常高兴，参加我们今天访谈。吡洛西利是首个 CDK2/4/6 抑制剂。目前，CDK4/6 抑制剂已在 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌中得到广泛应用，但仍存在一定的治疗瓶颈。在晚期患者中，CDK4/6 抑制剂的中位无进展生存期（PFS）约为 22 至 30 个月，意味着约一半的患者在 2 至 3 年后会出现疾病进展。

吡洛西利作为首个 CDK2/4/6 抑制剂，除了抑制 CDK4/6 外，还对 CDK2 具有显著的抑制作用。既往研究表明，CDK 家族（1 至 9）虽有多款抑制剂，但多数未能成功上市，原因在于对靶点的广泛抑制可能同时干扰生理过程。而吡洛西利通过创新机制，在抑制 CDK4/6 的同时，进一步抑制 CDK2，阻断其绕过 CDK4/6 阻滞、驱动细胞从 G1 期进入 S 期的旁路途径，从而在细胞周期的上游及旁路双重设卡，从源头抑制肿瘤增殖。

从理论上讲，抑制位点越多，疗效可能越优。但安全性是否会受到影响？吡洛西利的临床数据显示，其不良反应谱与 CDK4/6 抑制剂相似，并未出现更多不良反应，且不良反应总体可控。因此，吡洛西利在安全性可控的前提下，疗效优于传统 CDK4/6 抑制剂。

二、单药治疗价值：填补临床空白，适配不耐受内分泌治疗患者

主持人：吡洛西利单药治疗数据显示，中位 PFS 为 11 个月，总生存期（OS）为 29 个月，显著优于其他同类药物。即便是阿贝西利（在国外获批单药适应症，国内未获批）亦不及吡洛西利。请问您如何看待吡洛西利单药的临床价值？

陈迪教授：单药治疗确实是一个重要的临床选项。目前，阿贝西利、达尔西利、瑞博西利、帕博西利等 CDK4/6 抑制剂在国内均未获批单药适应症。临床研究中，这些药物均需与内分泌治疗药物（如一线联合芳香化酶抑制剂，二线联合氟维司群）联合使用。

然而，真实世界中的患者情况千差万别，不是每个患者都可以按照你一个临床试验的入组条件来患病的。许多患者体质较差，难以耐受联合治疗。内分泌治疗药物（如 AI 类、氟维司群、口服 SERD 药物）本身具有较多不良反应，包括潮热、失眠、骨骼肌疼痛、心血管事件等，这些都会影响 CDK4/6 或 CDK2/4/6 抑制剂的临床应用。

在吡洛西利的 BRIGHT 1 研究中，共纳入 131 例单药治疗患者，其中 84.7% 存在内脏转移，50% 为肝转移，60.3% 的转移部位 ≥ 3 个，这些患者都不是一些非常肿瘤负荷轻的病人，这样情况下，其实我们会非常担心单药的疗效怎么样？然而，尽管肿瘤负荷较重，吡洛西利单药仍实现了中位 PFS 11.0 个月、OS 近 30 个月、客观缓解率（ORR）接近 30%。这为临床提供了新的选择：对于不能耐受内分泌治疗不良反应的患者，吡洛西利单药能带来显著获益，填补了其他 CDK4/6 抑制剂在单药适应症方面的空白，证实了单药治疗在特定场景下的必要性与优势。

三、难治性患者应用：高危转移与共突变人群疗效突出

主持人：吡洛西利在肝转移、内脏转移等高危患者，以及合并 TP53、ESR1、PIK3CA 等共突变的患者中仍展现出良好疗效。请问您如何看待其在难治性患者中的应用价值？

陈迪教授：在 CDK4/6 抑制剂的研究中，已有针对广泛肝转移、难治性转移、高肿瘤负荷及微小结节转移患者的探索，例如阿贝西利、瑞博西利、帕博西利的真实世界研究，以及一线 Abigail 和 Patma 等与化疗头对头对比的研究。这些研究提示，内分泌联合靶向治疗的疗效是不错的。

吡洛西利由于增加了对 CDK2 的抑制，在高危患者（包括内脏转移、难治性转移）中的疗效更为优异。对于乳腺癌常见的内分泌耐药相关突变（如 TP53、CCND1、ESR1、FGFR 等），吡洛西利显示出逆转耐药的作用。CDK4/6 抑制剂本身即用于逆转内分泌耐药，而 CDK2 的加入进一步增强了这一效果。

从 BRIGHT 1、BRIGHT 2 到 BRIGHT 3 研究，吡洛西利联合不同内分泌治疗药物，在一线及二线患者中，尤其是高肿瘤负荷人群中，均表现出良好疗效。例如，BRIGHT 3 联合 AI 的研究显示，在转移部位 ≥ 3 个的高负荷患者中，中位 PFS 为 24.87 个月，HR 值为 0.59；在肝转移患者中，PFS 为 24.7 个月，HR 值低至 0.36。我们可以看到在这些广泛转移以及肿瘤负荷较大的患者当中，其实对照组的疗效是非常差的，然而，在吡洛西利联合内分泌治疗这些患者当中，可以看到吡洛西利联合内分泌治疗则取得了非常优异的疗效，ORR 亦显著提高。

综上所述，吡洛西利的临床意义在于：对于肝转移、广泛转移、多部位转移等难治性患者，临床医生常面临内分泌治疗可能无效、化疗又担心耐受性的两难境地。尽管既往 CDK4/6 抑制剂的研究提示内分泌加靶向治疗不劣于化疗，但吡洛西利作为更优的 CDK2/4/6 抑制剂，为难治性患者提供了更好、更新的治疗选择，增强了临床医生选用此类方案的信心。期待吡洛西利在真实世界中的数据能够延续随机对照试验（RCT）中的良好疗效，为更多患者带来生存希望。

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