基因检测之他汀个体化用药

他汀类药物疗效存在个体差异

他汀类药物作为治疗血脂异常的首选治疗药物，其问世在人类动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）防治史上具有里程碑式的意义。他汀类药物能有效降低总胆固醇（TC）和低密度胆固醇（LDL-C）水平，从而减少心血管事件发生风险，但其临床疗效具有明显的个体差异。

例如对于LDL-C水平不同的人需要使用不同效度的他汀类药物；如果肾功能不好，可以选肝代谢的他汀；如果需要与较多药物联用，可以考虑用与药物相互作用少的他汀。并且部分人群会出现肌肉毒性，严重者会出现横纹肌溶解症。在实际用药时，每个人对不同的他汀类药物敏感度不同，所以需要根据血脂降低的幅度，不良反应的情况，进行药物调整。

那么，是什么造成我们的药物个体差异呢？

01.造成药物个体差异主要因素

造成药物个体差异的主要因素是基因多态性。2022年2月19日，临床药物基因组学实施联盟（CPIC）发布了《CPIC关于SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9和他汀相关肌肉骨骼症状的指南》（以下简称《CPIC指南》），为他汀类药物的个体化治疗提供了具体的指导。

此次更新有以下要点：

①在他汀类药物治疗期间，SLCO1B1、ABCG2、CYP2C9这3个药物基因变异均影响他汀类药物的分布和不良事件发生风险，同时PharmGKB中与7种他汀类药物相关的SLCO1B1、ABCG2、CYP2C9基因位点证据等级全部升为1A；

②基于SLCO1B1表型的不同他汀类的用药建议；

③基于SLCO1B1和ABCG2表型的瑞舒伐他汀用药建议，及基于SLCO1B1和CYP2C9表型的氟伐他汀用药建议。 

02.基因介绍

OATP1B1蛋白是他汀的主要转运蛋白，由SLCO1B1基因编码产生，该基因若发生突变将会导致OATP1B1活性降低，他汀转运吸收进入肝细胞的量减少，血药浓度增加，使用高剂量他汀的突变型患者容易发生肌病等不良反应。

ABCG2编码乳腺癌耐药蛋白（BCRP），BRCP是药物转出肝脏最主要的转运体，参与瑞舒伐他汀的肝胆外排，ABCG2基因突变能够降低BRCP的表达量或降低其转运活性、增加他汀的暴露量，与药效和不良反应呈正相关。

人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族（CYP），氟伐他汀主要通过细胞色素P450酶的2C9亚型（CYP2C9）进行代谢，抑制CYP2C9的酶活性可提高相应他汀类药物的血浆浓度，进而影响其降脂效果和不良反应发生风险。

03.指南更新内容

总结

随着药物基因组学的研究，遗传因素对他汀不良反应的影响越来越多的进入到临床医生的视线。根据经验给同一种疾病的患者应用同一种药物的治疗方式，已逐渐变成了过去时。取而代之的是以基因检测为基础，对不良反应和疗效程度不同的患者提供不同治疗方案及用药的个体化治疗方式，这种转变能够明显提高治疗的针对性，惠及更多病患且最大程度的使患者获益。

参考文献：

1.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 and statin-associated musculoskeletal symptoms

2.蔡晓彤,游璎琦,杨欣.他汀类药物个体化用药研究进展[J].实用药物与临床,2021,24(10):950-955.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202110020.

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